ÓXIDO NÍTRICO EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL

Determinar la importancia que tiene el Óxido nítrico en el Sistema Cardiovascular.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

Indagar acerca del papel que tiene el Óxido Nítrico en el Sistema Cardiovascular
Definir la relación del EDRF con el óxido nítrico.
Investigar los efectos del Óxido Nítrico sobre la presión arterial.
Mencionar el mecanismo de acción del óxido nítrico en el organismo y su acción como agente terapéutico.

PREMIO NOBEL 1998
LOUIS J. IGNARRO

Louis J. Ignarro es un farmacéutico estadounidense, ganador del premio Nobel de medicina en fisiología en el año de 1998, pero Louis J. Ignarro es tan solo uno de los integrantes de aquel premio, ya que trabajó en conjunto con Ferid Murad y Robert F. Furchgott. Sus investigaciones se centraron en la búsqueda de la naturaleza química del EDRF (factor de relajación derivado del endotelio). En 1986 descubrió que el EDRF era idéntico al óxido nítrico el cual desempeña un importante papel en la regulación de la presión sanguínea. Produce una relajación de la musculatura lisa vascular.

Esta vaso-relajación provoca vasodilatación arterial y, por consiguiente, una reducción de la resistencia vascular y de la presión arterial. Este es el principal papel del óxido nítrico endotelial, otras de las funciones más importantes que cumple el óxido nítrico en el organismo es la respuesta inmunológica, ya que, en algunas situaciones, el óxido nítrico sintetasa induce a los macrófagos, que inhibe la producción de adenosin trifosfato (ATP) y de ADN, por consiguiente, impide la proliferación patógena de bacterias, hongos y parásitos.

En 1998, Ignarro desarrolló Niteworks, un suplemento dietario que eleva la producción de óxido nítrico, que vendió a Herbalife (empresa estadounidense de venta multinivel). En el año 2000 Ignarro asumió la presidencia del Consejo Asesor Científico de Herbalife. Ignarro entregó su producto Niteworks a cambio de un acuerdo por regalías. En los primeros 12 meses, su empresa consultora ganó más de un millón de dólares estadounidenses. Ignarro también promocionó los ingredientes de Niteworks en un artículo científico que logró publicar (el 8 de junio de 2004) en la prestigiosa revista científica Proceedings of the National Academy of Sciences, aunque no reveló su interés financiero en la publicación del ensayo. Cuando se reveló la relación económica de Ignarro con Herbalife, la revista agregó al artículo una corrección, que señala que Ignarro no había develado su «conflicto de intereses

Centrándonos en el enfoque que queremos dar, el óxido Nítrico, como lo mencionamos, aumenta la vasodilatación muscular a todos los niveles celulares, lo cual aumenta dramáticamente el aporte de sangre, oxígeno y nutrientes a las células musculares, tanto para aumentar su rendimiento durante el entrenamiento como para incrementar la capacidad de aportes de nutrientes, la recuperación del músculo y el aumento de su capacidad de crecimiento.

ÓXIDO NÍTRICO, SISTEMA CARDIOVASCULAR Y EDRF

ÓXIDO NÍTRICO

El óxido de nitrógeno (II), óxido nítrico o monóxido de nitrógeno (NO) es un gas incoloro y poco soluble en agua, presente en pequeñas cantidades en los mamíferos. Está también extendido por el aire siendo producido en automóviles y plantas de energía. Se lo considera un agente tóxico.

No debe confundirse con el óxido nitroso (N2O), con el dióxido de nitrógeno (NO2) o con cualquiera del resto de los óxidos de nitrógeno existentes. Es una molécula altamente inestable en el aire ya que se oxida rápidamente en presencia de oxígeno convirtiéndose en dióxido de nitrógeno. Por esta razón se la considera también como un radical libre.

En los años 70 del siglo XX el farmacólogo Ferid Murad descubrió que los nitratos utilizados en el tratamiento de dolores de pecho y algunas indicaciones cardiovasculares liberan monóxido de nitrógeno en condiciones fisiológicas. Este tiene a su vez efectos dilatadores para los vasos sanguíneos. Encontró que esto induce una relajación de la capa muscular en los endotelios.

En 1987 se descubrió que el cuerpo humano produce pequeñas cantidades de NO a partir del aminoácido arginina. Esto ayudó a entender el mecanismo de acción de diversos nitratos orgánicos empleados como medicamentos en ataques de angina péctoris que igualmente liberan NO en el cuerpo humano. Incluso el tratamiento de pacientes con aterosclerosis con arginina parece tener el mismo principio. En el cerebro el monóxido de nitrógeno puede jugar el papel de un neurotransmisor. Todos estos descubrimientos culminaron en la otorgación del premio Nobel a Robert Furchgott, Ferid Murad y Louis J. Ignarro en 1998.

SISTEMA CARDIOVASCULAR

El aparato circulatorio o sistema circulatorio es la estructura anatómica compuesta por el sistema cardiovascular, que conduce y hace circular la sangre, y por el sistema linfático que conduce la linfa, unidireccionalmente hacia el corazón. En el ser humano, el sistema cardiovascular está formado por el corazón, los vasos sanguíneos y la sangre, el sistema linfático que está compuesto por los vasos linfáticos, los ganglios, los órganos linfáticos (, la médula ósea, los tejidos linfáticos y la linfa.

La función principal del aparato circulatorio es la de pasar nutrientes (tales como aminoácidos, electrolitos y linfa, gases, hormonas, células sanguíneas, entre otros), a las células del cuerpo, recoger los desechos metabólicos que se han de eliminar después por los riñones, en la orina, y por el aire exhalado en los pulmones, rico en dióxido de carbono (CO2). EDRF (Factor Relajante Derivado Del Endotelio). El endotelio vascular es un estrato de células planas que se alinean en la superficie luminal de los vasos sanguíneos y representa una amplia superficie de intercambio de materiales entre la sangre y los tejidos.

Las células del endotelio vascular pueden ser activadas por distintos estímulos químicos, tanto endógenos como exógenos. También pueden activarse por sustancias vasoactivas o por estímulos físicos. En respuesta a estos estímulos, el endotelio libera factores relajantes derivados del endotelio (EDRF [endothelium-derived relaxing factors]), entre los que se incluye el óxido nítrico, la prostaglandina I2 y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF [endothelium-derived hyperpolarizing factor]).

Las alteraciones del endotelio vascular pueden aumentar la vasoconstricción inducida por diversos estímulos. El endotelio regularía la vasoconstricción mediante la liberación de EDRF. Existen indicios de que estos factores desempeñan un papel importante en el control del tono de las grandes arterias de conducción.

Además, el EDHF cumpliría una función relevante en las arterias mesentéricas distales en respuesta a sustancias vasoactivas o a estímulos físicos. El lecho vascular mesentérico incluye un gran número de arterias de resistencia, las que generan la resistencia vascular que actúa sobre la presión arterial, y regula el flujo circulatorio tisular. Por lo tanto, la circulación mesentérica tiene una función relevante en el mantenimiento de la presión arterial sistémica.

PROPIEDADES FÍSICAS Y QUÍMICAS DEL ÓXIDO NÍTRICO

El NO es un mediador químico endógeno cuyo efecto predominante es la vasodilatación también llamado monóxido de nitrógeno o monóxido de mononitrógeno es producido en la naturaleza a partir de combustibles fósiles, siendo rápidamente oxidado a óxido nitroso. En la naturaleza se encuentra a razón de aproximadamente 10 partes por billón (las partes por billón se utilizan para determinar la concentración de una sustancia química en un volumen, este volumen se divide en un billón de partes iguales y cada billonésima parte de éste corresponde a la sustancia de nuestro interés).

La molécula de NO está compuesta por un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno. Carece de carga, lo cual le permite difundir libremente a través de las membranas celulares. El NO se obtiene de la oxidación del amoniaco (NH3) a temperaturas superiores a 500°C empleando catalizadores de platino.

Es inestable termodiná-micamente a temperatura ambiente, en estado gaseoso no tiene tendencia a formar dímeros, en estado líquido es de color azul y forma dímeros, reacciona con el oxígeno de la atmósfera a temperatura ambiente, formando bióxido de nitrógeno (NO2). La exposición de NO a 100 y 150 ppm durante 30 a 60 minutos, causa edema pulmonar, (las partes por millón se utilizan para determinar la concentración de una sustancia química en un volumen, este volumen se divide en un millón de partes iguales y cada millonésima parte de este volumen, corresponde a la sustancia de nuestro interés).

Debe consumirse únicamente en lugares bien ventilados o con ventilación forzada, utilizar equipos de respiración autónomos en sitios de emergencia, monitores ambientales para la detección de fugas de NO y NO2, mantener salidas de emergencia en los sitios de consumo y deberá almacenarse en cilindros de aluminio con válvulas de acero inoxidable.

EL ÓXIDO NÍTRICO EN EL SISTEMA CARDIOVASCULAR

Las células del endotelio vascular generan tres EDRF principales: óxido nítrico, prostaglandina I2 y EDHF. El óxido nítrico activa la guanilato ciclasa soluble de las células del músculo liso vascular y aumenta la producción intracelular de GMP cíclico, lo que da como resultado la relajación vascular. La prostaglandina I2 es un metabolito del ácido araquidónico producido por la ciclooxigenasa de las células endoteliales que activa los receptores de inositol fosfato del músculo liso vascular y relaja la mayoría de las arterias. Investigaciones realizadas por Palmer, demuestran la acción del NO como posible regulador de la presión arterial, por su efecto vasorrelajante directo sobre los vasos sanguíneos. Rubany, comprueban además que el principal factor responsable de la liberación del óxido nítrico por las células endoteliales es el roce producido por la sangre sobre esta capa de células, y señalan por primera vez "que el aumento de la velocidad o pulso del flujo sanguíneo" produce vasorrelajación dependiente de la liberación de NO por las células endoteliales.

Buse, en otros estudios, sugieren que al nivel de los vasos sanguíneos existe un factor físico que activa a los mecanorreceptores de la pared vascular, induciendo la síntesis de NO por las células endoteliales a partir de la Sintasas de óxido nítrico (eNOS). Demostraron además que el óxido nítrico liberado podría actuar de forma local en el músculo liso subyacente, con una vida media de pocos segundos en soluciones biológicas.

Lo expresado anteriormente indica que al aumentar la presión arterial el roce de la corriente sanguínea sobre el endotelio vascular se incrementa y, por tanto, la liberación de NO, que coincide con lo planteado por Navarro en cuanto a que a altas presiones de perfusión el óxido nítrico principal en la autorregulación local modulando la contractilidad miógena de la pared vascular. Se considera lo anterior como el principal factor que influye en la dilatación de los vasos sanguíneos mediante el control continuo del tono liso muscular, inducido por la síntesis y liberación de óxido nítrico.

En la actual literatura, hay concordancia de que la reducida actividad biológica de NO, causada tanto por la reducción en la síntesis como por el aumento de la degradación por el estrés oxidativo, ha sido identificada como el mecanismo de mayor relevancia en el proceso multifactorial en la disfunción endotelial y en la participación de las principales disfunciones cardiovasculares.

Así, la reducción en la biodisponibilidad del NO y la consecuente disfunción endotelial determinan, en el ambiente vascular, el desencadenamiento de eventos como alteraciones en el tono, disfunciones trombóticas, proliferación y migración de células musculares lisas (CML), y adhesión de leucocitos.

En la disfunción endotelial, ocurre también el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO), y estas pueden reducir la disponibilidad de NO endotelial por diferentes vías: inactivación directa del NO por superóxido, con formación de peroxinitrito (ONOO-); reducción en la expresión y en la actividad de las sintasas del NO, por causa de los cambios en sus sustratos o cofactores, y en el aumento de los niveles de dimetilarginina asimétrica (ADMA); y, aun, desacoplamiento de la NOS endotelial causado por la oxidación aumentada de tetraidrobiopterina (BH4).

El entendimiento de la complejidad de la función endotelial y la dificultad de estudiar cada uno de sus componentes aisladamente vienen siendo superados. En ese contexto, modelos animales capaces de reproducir una disfunción endotelial fueron desarrollados, posibilitando, por ejemplo, el funcionamiento del sistema en condiciones de baja o aumentada biodisponibilidad de NO.

Además de eso, estudios in vivo en humanos, a través de la infusión intraarterial de compuestos con potencial de modular la función endoteliodependiente o endotelioindependiente, posibilitaron la investigación de los mecanismos moduladores de la función vascular en las diferentes condiciones fisiológicas y enfermedades de mayor prevalencia.

SINTASAS DE ÓXIDO NÍTRICO

La producción enzimática del NO a partir del aminoácido L-arginina es mediada por una familia de tres sintasas de óxido nítrico (NOS), codificadas por genes distintos. Las isoformas comparten 50%-60% de homología en la secuencia de aminoácidos, en los dominios oxidasa y reductasa. Esas isoformas exhiben características distintas que reflejan sus funciones específicas in vivo.

La sintasa endotelial del óxido nítrico (eNOS o NOS III) y la sintasa neuronal del óxido nítrico (nNOS o NOS I) poseen mecanismo de activación constitutivo (cNOS). La isoforma inducida (iNOS o NOS II) se encuentra expresada en procesos celulares anormales como en la insuficiencia cardíaca, inducidas por citoquinas y agentes inflamatorios, lo que resulta en alto flujo de NO. La eNOS, encontrada principalmente en las células endoteliales en compartimientos denominados caveolas, es esencial para la manutención del tono vascular basal. Ese tono es, en parte, mediado por la síntesis del NO, un compuesto vasoactivo participante en la regulación del flujo sanguíneo en los diversos lechos vasculares y, particularmente, en el flujo sanguíneo coronario.

La ubicación subcelular de la síntesis de NO ejerce gran influencia en su actividad biológica. En la década de 1990, la identificación inicial de la ubicación de la eNOS en la caveola, en la membrana plasmática de las células, proveyó la base estructural para el reconocimiento de la compartimentación en los mecanismos de señalización celular promovido por el NO.

La subsecuente observación de que la eNOS interactúa directamente con las proteínas estructurales de la caveola, las caveolinas, proveyó la evidencia bioquímica de la interacción entre eNOS y caveola y su implicación con numerosas moléculas de señalizaciones concentradas en ese ambiente de la membrana celular.

Un gran número de evidencias reveló que las caveolas son capaces de reclutar numerosas moléculas de señalización y regular sus actividades en vez de servir como simple soporte para el intercambio y el transporte celulares. Así, fue descripto que la eNOS se ubica dentro de la caveola y es mantenida en un estado menos activo por medio de su interacción con la caveolina.

SÍNTESIS Y MECANISMOS DE ACCIÓN DEL NO EN EL ORGANISMO

El NO es el factor endógeno relajante del endotelio más importante, provocando dilatación del músculo liso vascular en respuesta a la estimulación celular endotelial. Es sintetizado en las células endoteliales por la enzima óxido nítrico sintetasa (SON), que utilizando como sustratos el fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NADPH), y el oxígeno, convierte la L-arginina en NO y citrulina.

Estímulos mecánicos como el flujo pulsátil y la tensión de rozamiento que éste provoca en la célula endotelial, unido a un rígido control de los niveles de ion calcio en el líquido extracelular, constituyen los patrones reguladores de la síntesis y liberación de NO en el endotelio.

En las células endoteliales y en las neuronas, SON está presente de forma constitutiva y puede ser activado rápidamente por el incremento en la concentración citoplasmática de calcio en presencia de modulina. El calcio activa la SON que transforma la L-arginina en L-citrulina y óxido nítrico. Este último se difunde al músculo liso vascular y activo a la guanilato ciclasa soluble y aumenta los niveles de GMPc que provoca la relajación del tejido muscular.

Existen evidencias de que es sintetizado también, en endocardio, miocardio y músculo papilar. La enzima SON, presenta 3 isoformas:

Las formas “constitutivas”, incluyendo la forma endotelial (eNOS, NOSIII), la cual media las respuestas vasodilatadoras endotelio-dependientes.
La forma neuronal, son calcio-calmodulina dependientes, y están presentes en el endotelio, plaquetas, miocardio, tejido nervioso y músculo esquelético. Sintetizan NO en pequeñas cantidades en respuesta a la estimulación del receptor.
La forma “inducible”, Ca-independiente. La misma puede ser liberada de células endoteliales, músculo liso vascular, miocitos, macrófagos y neutrófilos, astrocitomas, luego de la exposición de éstas células a citoquinas y endotoxinas. Sintetiza NO en grandes cantidades.

Aunque el NO no es selectivo para la circulación pulmonar, éste se elimina rápidamente de la circulación, por lo que al suministrarse por inhalación produce vasodilatación pulmonar sin llegar a originar vasodilatación sistémica

ÓXIDO NÍTRICO, TONO VASCULAR Y VASODILATACIÓN MUSCULAR

El NO es sintetizado por las células endoteliales y participa en la regulación hemodinámica cardiovascular, el interés comenzó a concentrarse en la cuantificación de su participación en la homeostasia de ese sistema. Estudios in vivo en individuos sanos demostraron que la administración intraarterial de NG-monometil-L-arginina (L-NMMA), un bloqueador inespecífico de la actividad de las NOS, reduce el flujo sanguíneo local entre 25% y 50%. Aunque el tono vascular basal sea el producto de las fuerzas constrictoras versus fuerzas vasodilatadoras, esos resultados demuestran que el NO es, por lo menos en parte, el modulador del fenotipo en cuestión.

Durante condiciones de estrés mental y ejercicio, es observado, juntamente con la respuesta taquicárdica y el aumento de la presión arterial, vasodilatación en lecho muscular esquelético como parte de las respuestas fisiológicas de ajuste del organismo. Fue postulado que parte de esa respuesta vasodilatadora muscular sería modulada por un componente neural, lo que quedó evidente posteriormente por la existencia de fibras simpáticas colinérgicas para la musculatura esquelética de algunas especies de mamíferos, con excepción de primates y humanos.

Se verificó que la estimulación eléctrica del nervio simpático provocaba vasodilatación en lecho muscular humano cuando la liberación presináptica de noradrenalina era inhibida por la infusión intraarterial de fármacos. Mientras tanto, esa respuesta vasodilatadora se mostró atenuada cuando un antagonista muscarínico fue administrado. Posteriormente, quedó evidente que el NO se constituye, por lo menos en parte, como el modulador de la respuesta vasodilatadora verificada cuando fibras simpáticas colinérgicas son estimuladas.

De hecho, Blair ya habían evidenciado que, en humanos, la vasodilatación en el antebrazo, durante maniobras fisiológicas, es mediada por un componente neural. Durante la aplicación del estrés mental, el flujo sanguíneo en el miembro simpatectomizado no se alteraba, cuando era comparado al flujo sanguíneo en el miembro control. Además de eso, la infusión intraarterial de atropina en el miembro control reducía en aproximadamente 50% el aumento en el flujo sanguíneo.

En aquel momento, utilizando las evidencias indirectas, los autores sugirieron la existencia de inervación simpática colinérgica para la musculatura esquelética de humanos. Mimetizando los experimentos en animales, más tarde los estudios de Dietz, dejaron evidente que parte de la respuesta vasodilatadora muscular, medida en el antebrazo, durante el estrés mental o el ejercicio es atenuada con la administración intraarterial del L-NMMA.

Los mecanismos por los cuales la acetilcolina y el NO son sintetizados y liberados durante las reacciones de defensa del organismo no están completamente elucidados en humanos. Las evidencias alcanzadas con bloqueos farmacológicos permiten apenas sugerir la existencia de fibras simpáticas colinérgicas para la musculatura esquelética. En consecuencia de tales limitaciones, los autores no descartan la posibilidad de que la vasodilatación sea causada por una combinación entre factores circulantes y locales. Una pequeña parte de las células endoteliales podría sintetizar y liberar acetilcolina.

ÓXIDO NÍTRICO Y ACTIVIDAD PLAQUETARIA

Numerosos autores han observado que de forma semejante a lo que ocurre en las células endoteliales, las plaquetas poseen la capacidad de generar óxido nítrico (potente regulador de la función plaquetaria) en las que se ha demostrado la presencia de una eNOS. La liberación basal de NO por las plaquetas, "in vitro" y posiblemente "in vivo", se ha comprobado que puede ser de más o menos 20 nmol/L de sangre normalmente.

La activación de la eNOS se inicia durante la adhesión de las plaquetas a la colágena de la pared del vaso sanguíneo y la agregación plaquetaria inducida por esta colágena, ADP y ácido araquidónico. El mecanismo de esta activación no se conoce con exactitud, pero se afirma que el óxido nítrico generado durante dicha reacción se libera en relación con la magnitud de la activación plaquetaria.

En 1987 se demostró, en cultivo de células endoteliales, que al estimularlas con bradicinina la cantidad de NO liberado era suficiente para inhibir la adhesión plaquetaria. Además el óxido nítrico generado en los vasos coronarios y pulmonares inhibe la agregación plaquetaria bajo condiciones de un flujo sanguíneo constante. Polamowska y Adams observaron que la agregación plaquetaria "in vitro" inducida por una variedad de agonistas es inhibida por la liberación de NO en cultivo fresco de células endoteliales. Este óxido nítrico causó también desagregación del agregado plaquetario.

Estudios en diferentes animales demostraron que la liberación basal de NO causada por la estimulación colinérgica y la sustancia P que inhibe la agregación plaquetaria, inducida por varios agentes agregantes como traumas endoteliales, incrementó el tiempo de sangramiento.

El NO liberado intraluminal procedente del endotelio vascular en seres humanos elevó los niveles intraplaquetarios de GMPc. Se concluye que la activación de la eNOS sobre las plaquetas inhibe su adhesión e induce a su desagregación.

La disfunción endotelial puede conducir a la adhesión de plaquetas y glóbulos blancos a las paredes vasculares y producir hiperplasia de la íntima vascular. Si a estos sitios disfuncionales se adhieren las plaquetas, se produce contracción de la musculatura lisa del vaso por acción del tromboxano A2 y la serotonina; este hecho estimula la proliferación y migración de células del músculo liso vascular por acción del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). El óxido nítrico y las prostaciclinas inhiben la adhesión plaquetaria, así como la acción de la proteína 1 quimiotáctica de macrófagos (MPC-1) y la adhesión de monocitos.

EFECTOS DEL ÓXIDO NÍTRICO SOBRE LOS LEUCOCITOS Y PROCESOS INFLAMATORIOS

Según Kubes y Suzuki, el NO afecta las interacciones entre los leucocitos polimor fonucleares y las células endoteliales. Esto se produce por adhesión de neutrófilos a las paredes de las vénulas poscapilares.

De esta manera se evidenció que el óxido nítrico está relacionado con la regulación de la adhesión de los glóbulos blancos a las células endoteliales, fenómeno que es modulado por los mastocitos. Por tanto, el NO rige la adhesión de polimorfonucleares y contribuye mantenimiento de la integridad de la barrera microvascular, a la vez que disminuye la permeabilidad vascular, la inflamación y la formación de edema.

Algunos receptores de linfocitos T para antígenos virales pueden originar reacciones cruzadas con componentes de la membrana celular y producir activación de citocinas u otros mediadores inflamatorios como el NO, el cual Kato y Zorunski consideran el mayor mediador de las funciones inmunes y desórdenes autoinmunes. Macrófagos y linfocitos activados ocasionan altos niveles de NO durante largos períodos por acción de la INOS. Lo anterior se reafirma en trabajos de Boulleme y Kolb que observaron niveles elevados de óxido nítrico en diferentes enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico y la artritis reumatoidea.

La posible actividad adversa o de citotoxicidad del NO, autores como Boulleme, Van Der Berg y Van Lent la explican a través de procesos químicos como la reacción con intermediarios reactivos del oxígeno (ROI) y la formación de peroxinitritos (ONOO-).

En las enfermedades inflamatorias los macrófagos activados secretan ROI y NO, lo cual puede resultar en la producción de peroxinitritos y/o radicales de OH. En esta reacción de NO con el grupo hemo en sitios catalíticos de las mitocondrias, enzimas citoplasmáticas y nucleares, pueden formar uniones covalentes irreversibles. En la artritis reumatoidea la producción aumentada de óxido nítrico se evidencia por el incremento de los niveles de nitritos en el líquido sinovial de dichos pacientes.

Como se observa el óxido nítrico desempeña una importante función en la modulación de la respuesta inmune, posiblemente a través de la regulación diferencial de la síntesis de citocinas. Macrófagos y otros tipos celulares que pueden inducir la formación de interferon gamma (IFN-g), factor de necrosis tumoral (TNF-a) y lipopolisacárido bacteriano (LPS), producen óxido nítrico. El NO regula moléculas propias del organismo que previenen efectos de deterioro potencial como son la sepsis y el choque (la inhibición de su producción puede ser beneficiosa para el tratamiento del choque séptico.

FUNCIONES IMPORTANTES QUE CUMPLE EL ÓXIDO NÍTRICO EN EL ORGANISMO

Tiene efecto modulador del tono vascular donde el sistema nervioso controla la liberación de NO a nivel de los vasos; los nervios parasimpáticos que terminan en las arterias cerebrales, retinianas, renales, pulmonares y gastrointestinales contienen SON que al liberar NO difunde hacia las células del músculo vascular liso, originando vasodilatación.

Como neurotransmisor central y periférico. Mecanismo inmunológico, en algunas situaciones, el SON inductible de los macrófagos, produce grandes cantidades de NO, que inhibe la producción de adenosin trifosfato y de ADN, por consiguiente impide la proliferación patógena de bacterias, hongos y parásitos. La excesiva producción de NO por parte de los macrófagos en el caso de shock séptico, puede producir marcada vasodilatación periférica con la consiguiente hipotensión.

Efectos sobre la agregación plaquetaria, el óxido nítrico producido a nivel del endotelio vascular, difunde hacia la pared de los vasos, pero también hacia la luz, ingresando al interior de las plaquetas, este óxido nítrico inhibe la agregación plaquetaria disminuyendo la coagulación.

Entre otros efectos en el organismo numerosos autores estudian la participación del NO en múltiples procesos fisiológicos y patológicos: en el aprendizaje y la memoria, en la regulación del sueño, en la reproducción, puede estar asociado con trastornos patológicos de la enfermedad de Alzheimer, en el asma bronquial posee acción vasodilatadora y actúa como neurotransmisor y mediador de la inflamación, en la disfunción de células B de los islotes pancreáticos en la diabetes mellitus insulinodependiente, que causa inhibición de la secreción de insulina.

USO TERAPÉUTICO DEL ÓXIDO NÍTRICO

Existen en la actualidad indicaciones terapéuticas como en HTP del recién nacido, falla cardíaca derecha enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar, síndrome de distrés respiratorio del adulto (SDRA), trasplante de pulmón, entre otras indicaciones se utiliza como diagnóstico de reversibilidad de la HTP, previo al trasplante de corazón y a la corrección de cardiopatías congénitas en recién nacidos, su administración preventiva de la HTP, en pacientes de alto riesgo de presentar crisis de HTP en el postoperatorio, de 24-48 horas después de la circulación extracorpórea.

FARMACOCINÉTICA

La administración sistémica de NO no es posible debido a su rápida inactivación por la hemoglobina. El NO es 1,000 a 3,000 veces más afín por la hemoglobina que el O2, sin embargo, cuando se administra por vía inhalatoria, el NO difunde del alvéolo a la circulación pulmonar produciendo vasodilatación a dicho nivel, pero la inactivación a nivel sanguíneo impide sus efectos sistémicos, esto lo diferencia del resto de los vasodilatadores. Su inicio de acción en la HTP es de 1 a 15 minutos.

La mejoría de la presión arterial pulmonar (PAP) y de la saturación de O2 puede ser abrupta o gradual especialmente en los postoperatorios de pacientes con cardiopatías congénitas. Se metaboliza en tres formas:

Mediante la formación de NO2 al reaccionar con el O2 de la sangre.
Al reaccionar con la hemoglobina para formar metahemoglobina, donde el hierro ha sido oxidado desde el estado ferroso al férrico, el cual no puede transportar el O2 y por tanto, no contribuye a la capacidad de la sangre para transportar este gas y;
Al combinarse con la deoxihemoglobina y formar nitrosohemoglobina.

Tiene una vida media de 3 a 6 segundos y su duración de acción es de 2 a 8 minutos, persistiendo sus efectos sobre la PAP y la oxigenación arterial luego de suspender el tratamiento. Se excreta por vía renal siendo sus metabolitos nitratos y nitritos.

EFECTOS SECUNDARIOS

Metahemoglobinemia, producción de NO2, el riesgo de formación de NO2 será menor con el empleo de flujos en el respirador mayores de 10 L/min y con las dosis de NO recomendadas. Existen incógnitas en cuanto al riesgo de estrés oxidativo sobre todo en los prematuros o cuando coexiste una inflamación pulmonar y en relación a la posible lesión directa celular sobre el alvéolo, en especial sobre el surfactante y sus proteínas así como en la función plaquetaria (inhibición de la agregación y adhesión) con prolongación del tiempo de sangría que facilitaría las hemorragias, sobre todo la intracraneal.

OTROS EFECTOS SOBRE EL ORGANISMO

Mediante el aprendizaje y la memoria.
Regulación del sueño.
En la reproducción.
Progresión de lesiones ateromatosas.
Puede estar asociado con trastornos patológicos de la enfermedad de Alzheimer.
En el asma bronquial posee acción vasodilatadora y actúa como neurotrasmisor y mediador de la inflamación.
Disfunción de células B de los islotes pancreáticos en la diabetes mellitus insulinodependiente, que causa inhibición de la secreción de insulina.

PROBLEMAS METODOLÓGICOS

A lo largo de esta investigación se puede comprobar que los efectos cardíacos del NO son muy variados y, en ocasiones, contradictorios. Lo mismo se puede decir de los resultados obtenidos en animales que carecen de alguna de las isoformas de la NOS. Estas contradicciones, que impiden conocer cuál es el papel real del NO en el control de las propiedades electrofisiológicas y contráctiles del corazón, son debidas a:

Los efectos del NO varían según la NOS que lo sintetiza, la célula que lo sintetiza y la vía de señalización activada, por lo que hay marcadas diferencias no sólo interespecies, sino entre los distintos tejidos cardíacos (aurícula, ventrículo, tejido de conducción) de una misma especie animal, lo que dificulta la extrapolación de resultados.

Desconocemos el papel y la importancia de la producción no enzimática de NO en la regulación cardiovascular en condiciones patológicas. Los donadores de NO no siempre reproducen los efectos del NO endógeno liberado en determinados dominios celulares. Además, también hay importantes diferencias entre ellos en cuanto a su lipofilia, cinética de liberación y magnitud de la liberación de NO y selectividad tisular. Igualmente, hay importantes diferencias en la selectividad y en las propiedades de los inhibidores de las NOS, y se olvida que algunas de sus acciones pueden ser independientes del bloqueo de las NOS. Todo ello dificulta la comparación de los resultados obtenidos con los distintos donadores de NO e inhibidores de NOS.

En los modelos in vitro se elimina el importante papel que los elementos formes (plaquetas, leucocitos, macrófagos) de la sangre desempeñan en los efectos vasculares del NO.

En modelos transgénicos en los que se suprimen o se sobre expresan las NOS se ponen en marcha mecanismos compensatorios (expresión de otras isoformas de la NOS, liberación de péptidos natriuréticos o prostaglandinas) que confunden/dificultan la interpretación de los resultados.

El papel del NO varía marcadamente según las condiciones experimentales: dosis, tono autonómico cardíaco, temperatura (que determina la actividad enzimática de las NOS), edad de los animales (determina la presencia e intensidad de la hipertrofia cardíaca), estado redox, tensión de O2 y enfermedad asociada.

CONCLUSIONES

En base al trabajo de investigación podemos concluir diciendo que se ha determinado la importancia que tiene el Óxido nítrico en el Sistema Cardiovascular, la investigación de Louis J. Ignarro se centró en la búsqueda de la naturaleza química del factor de relajación derivado del endotelio, en 1986 descubrió que el EDRF era idéntico al óxido nítrico el cual desempeña un importante papel en la regulación de la presión sanguínea y a la ves la incidencia que tiene este mismo en la medicina, ya que se produce la relajación de la musculatura lisa vascular correspondiente al corazón.

El óxido de nitrógeno está presente dentro de los mamíferos, se lo considera un agente toxico el cuerpo humano produce pequeñas cantidades de NO a partir del aminoácido arginina. Esto ayudó a entender el mecanismo de acción de diversos nitratos orgánicos empleados como medicamentos en ataques de angina péctoris que igualmente liberan NO en el cuerpo humano, incluso el tratamiento de pacientes con aterosclerosis con arginina parece tener el mismo principio, en el cerebro el monóxido de nitrógeno puede jugar el papel de un neurotransmisor, en el sistema cardiovascular cumpliría una función relevante en las arterias mesentéricas distales en respuesta a sustancias vasoactivas o a estímulos físicos.

La relación del EDRF con el óxido nítrico se da de la siguiente manera, las células del endotelio vascular generan tres EDRF principales: óxido nítrico, prostaglandina I2 y EDHF. El óxido nítrico activa la guanilato ciclasa soluble de las células del músculo liso vascular y aumenta la producción intracelular de GMP cíclico, lo que da como resultado la relajación vascular. La prostaglandina I2 es un metabolito del ácido araquidónico producido por la ciclooxigenasa de las células endoteliales que activa los receptores de inositol fosfato del músculo liso vascular y relaja la mayoría de las arterias.

Entre los efectos de óxido nítrico sobre la presión arterial tenemos que, en respuesta a estos estímulos, el endotelio libera factores relajantes derivados del endotelio, entre los que se incluye el óxido nítrico, la prostaglandina I2 y el factor hiperpolarizante derivado del endotelio. Las alteraciones del endotelio vascular pueden aumentar la vasoconstricción inducida por diversos estímulos. El endotelio regularía la vasoconstricción mediante la liberación de EDRF. Además, el EDHF cumpliría una función relevante en las arterias mesentéricas distales en respuesta a sustancias vasoactivas o a estímulos físicos. El lecho vascular mesentérico incluye un gran número de arterias de resistencia, las que generan la resistencia vascular que actúa sobre la presión arterial, y regula el flujo circulatorio tisular. Por lo tanto, la circulación mesentérica tiene una función relevante en el mantenimiento de la presión arterial sistémica.

El mecanismo de acción del óxido nítrico en el organismo se produce en el endotelio y algunas células nerviosas y sirve como baso dilatador relaja los vasos sanguíneos para que la sangre circule sin problemas por el cuerpo, regula la presión y evita la formación de la placa aterosclerótica, evita la formación de trombos, fortalece el sistema inmunológico, tiene efectos antiinflamatorios es un efectivo neurotransmisor y antioxidantes; numerosos autores han observado que de forma semejante a lo que ocurre en las células endoteliales, las plaquetas poseen la capacidad de generar óxido nítrico (potente regulador de la función plaquetaria) en las que se ha demostrado la presencia de una eNOS. La liberación basal de NO por las plaquetas, "in vitro" y posiblemente "in vivo", se ha comprobado que puede ser de más o menos 20 nmol/L de sangre normalmente. La activación de la eNOS se inicia durante la adhesión de las plaquetas a la colágena de la pared del vaso sanguíneo y la agregación plaquetaria inducida por esta colágena, ADP y ácido araquidónico.

Su acción como agente terapéutico afirma que el óxido nítrico generado durante dicha reacción se libera en relación con la magnitud de la activación plaquetaria. En 1987 se demostró, en cultivo de células endoteliales, que al estimularlas con bradicinina la cantidad de NO liberado era suficiente para inhibir la adhesión plaquetaria. Además el óxido nítrico generado en los vasos coronarios y pulmonares inhibe la agregación plaquetaria bajo condiciones de un flujo sanguíneo constante.

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